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隨著微生物快檢技術(shù)日漸頻繁地應(yīng)用于制藥、干細(xì)胞和細(xì)胞治療行業(yè)，替代方法驗(yàn)證成為了大部分質(zhì)量管理和檢驗(yàn)人員難以跨越的一個(gè)難題。

今天本文將通過Q&A的形式就相關(guān)法規(guī)和方案實(shí)踐進(jìn)行簡(jiǎn)單分享，Let's go！         

01

Q：關(guān)于快速無菌檢查方法，中國(guó)藥典有沒有描述推薦的產(chǎn)品？

A：沒有，根據(jù)ChP《9201藥品微生物檢驗(yàn)替代方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》，有推薦的檢測(cè)技術(shù)。

9201 藥品微生物檢驗(yàn)替代方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則是為所采用的的試驗(yàn)方法能否替代藥典規(guī)定的方法用于藥品微生物的檢驗(yàn)提供指導(dǎo)。

隨著微生物學(xué)的迅速發(fā)展，制藥領(lǐng)域不斷引入了一些新的微生物檢驗(yàn)技術(shù)，大體可分為三類：

? 基于微生物生長(zhǎng)信息的檢驗(yàn)技術(shù)，如生物發(fā)光技術(shù)、電化學(xué)技術(shù)、比濁法等；

? 直接測(cè)定被測(cè)介質(zhì)中活微生物的檢驗(yàn)技術(shù)，如固相細(xì)胞計(jì)數(shù)法、流式細(xì)胞計(jì)數(shù)法等；

? 基于微生物細(xì)胞所含有特定組成成分的分析技術(shù)，如脂肪酸測(cè)定技術(shù)、核酸擴(kuò)增技術(shù)、基因指紋分析技術(shù)等。

這些方法與傳統(tǒng)檢查方法比較，或簡(jiǎn)便快速，或具有實(shí)時(shí)或近實(shí)時(shí)監(jiān)控的潛力，使生產(chǎn)早期采取糾正措施及監(jiān)控和指導(dǎo)優(yōu)良生產(chǎn)成為可能，同時(shí)新技術(shù)的使用也促進(jìn)了生產(chǎn)成本的降低及檢驗(yàn)水平的提高。

02

Q：關(guān)于快速微生物培養(yǎng)方法，其它技術(shù)指南有推薦嗎？

A：有，PDA《TR33 可選擇的和快速的微生物檢測(cè)方法的評(píng)價(jià)驗(yàn)證與執(zhí)行》推薦了熒光染色發(fā)光技術(shù)，商品化產(chǎn)品為默克Milliflex Quantum快速微生物培養(yǎng)系統(tǒng)。

03

Q：關(guān)于快速無菌檢查替代方法的驗(yàn)證，需要驗(yàn)證什么項(xiàng)目，怎樣做？

A：無菌檢查方法屬于定性檢驗(yàn)，需要驗(yàn)證專屬性、檢測(cè)限、耐用性、重現(xiàn)性；

? 專屬性

目的：評(píng)估不同種類的微生物能否在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)生長(zhǎng)；

方法：分別接種不大于100cfu的六種標(biāo)準(zhǔn)菌株(如有環(huán)境污染菌更佳)至特定培養(yǎng)基中，按特定的溫度要求培養(yǎng)，接種緩沖液至陰性對(duì)照中；環(huán)境污染菌目前的應(yīng)用有三種程度，1是不用，2是選用，3是分析用；

接受標(biāo)準(zhǔn)：5天內(nèi)陽(yáng)性對(duì)照的微生物生長(zhǎng)良好，陰性對(duì)照無微生物生長(zhǎng)，則設(shè)定5天為報(bào)陰時(shí)間；否則以微生物檢出時(shí)間下限為報(bào)陰時(shí)間。

? 檢測(cè)限

目的：評(píng)估樣品中能被檢出微生物的數(shù)量下限；

方法：方法同專屬性，接種不大于10cfu的標(biāo)準(zhǔn)菌株；指導(dǎo)原則雖然推薦不大于5cfu的菌，但通過反復(fù)的實(shí)驗(yàn)證明，其較大可能會(huì)獲得假陰性結(jié)果，參考指導(dǎo)原則中“確認(rèn)其應(yīng)用效果優(yōu)于或等同于藥典的方法”，其檢測(cè)限不大于100cfu即可；

接受標(biāo)準(zhǔn)：5天內(nèi)陽(yáng)性對(duì)照的微生物生長(zhǎng)良好，陰性對(duì)照無微生物生長(zhǎng)，以菌落數(shù)目上限作為檢測(cè)限。

? 重現(xiàn)性

目的：評(píng)估檢驗(yàn)方法在檢驗(yàn)結(jié)果上抵抗操作和環(huán)境變化的能力；

方法：方法同專屬性，兩個(gè)人員，不同時(shí)間，各重復(fù)三次；

接受標(biāo)準(zhǔn)：5天內(nèi)陽(yáng)性對(duì)照的微生物生長(zhǎng)良好，陰性對(duì)照無微生物生長(zhǎng)，該接受標(biāo)準(zhǔn)高于卡方檢驗(yàn)。

卡方檢驗(yàn)：P值大于0.05則兩種方法之間不存在顯著性差異。

下圖為例：

? 耐用性

目的：評(píng)估檢驗(yàn)參數(shù)有變化時(shí)，其結(jié)果不受影響的能力，如對(duì)放置時(shí)間進(jìn)行考察，則得出保存條件和時(shí)限的依據(jù)；

方法：樣品放置于常溫一定時(shí)間后，操作方法同專屬性；

接受標(biāo)準(zhǔn)：5天內(nèi)陽(yáng)性對(duì)照的微生物生長(zhǎng)良好，陰性對(duì)照無微生物生長(zhǎng)，則設(shè)定5天為報(bào)陰時(shí)間；否則以微生物檢出時(shí)間下限為報(bào)陰時(shí)間；